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临床心电学杂志
抗心律失常药物在临床的应用有多年的历史，MilesVaughanWilliams于~年总结了前半个世纪的经验，把抗心律失常药物分为4类。至今，这一分类方法仍得到广泛的认可和应用。截至目前为止，人们对传统和新型药物在心律失常的直接和间接作用都有了很多新的认识，很多无法按传统方法分类的和多种新型抗心律失常药物也逐步应用于临床。我们总结了近半个世纪来的进展及新认识，在传统分类的基础上进行更新和扩展，提出了抗心律失常药物的现代分类。新分类的框架对传统的I~IV类药物进行了补充及细化，增加了0类、V~VII4个种类，这样使抗心律失常药物增加到8大类，共21个亚类，这个分类的临床意义仍有待时间的验证。
VaughanWilliams分类
抗心律失常药物的应用最早可追溯到年奎尼丁的应用，上世纪50~70年代发现了大量抗心律失常药物。英国牛津大学的MilesVaughanWilliams教授于年到年对这些药物进行了总结，提出抗心律失常药物的传统分类系统，把抗心律失常药物分为4大类，分类的依据是药物对心肌细胞动作电位的影响及其与心律失常相关的作用机制，4类药物分别通过抑制Na+、K+和Ca2+通道以及肾上腺素能β受体介导的机制起作用。这个分类方法简单实用，至今仍处于最核心的地位。但是我们也认识到，此后50年来我们对抗心律失常的认识有了深刻的变化，特别是年的心律失常抑制试验（CardiacArrhythmiaSuppressionTrial，CAST）证明药物在抗心律失常的同时，可增加器质性心脏病患者的病死率，从而重视药物的致心律失常作用及其机理的研究，此后抗心律失常新药进展缓慢，但仍有多种新型抗心律失常药物应用于临床。
西西里分类
年，欧洲心脏病学会在意大利西西里岛陶尔米纳举行的抗心律失常药物的分类会议制定了西西里策略，这个分类要求对药物的细胞与分子靶点有精确的定位，而且复杂性过高，没有得到临床及医学教育工作者的广泛认可。
抗心律失常药物的新分类
新近我们医院团队联合牛津及剑桥大学的教授进行合作，总结了抗心律失常药物多年，特别是近50年来的新进展，提出了抗心律失常药物的新分类，其中保留了传统分类简便易行的特征，主要在以下方面弥补了传统分类的不足：①新分类包括了几乎目前所知的所有抗心律失常药物及可能的作用靶点；②包括缓慢性心律失常的治疗药物；③药物的多靶点作用；④药物的致心律失常作用。
一.新分类
新分类以药物靶点及相应的电生理机制为依据，分为8个大类（0~VII类），总共21个亚类，新分类对传统分类的I、II、III和IV类做了很大的扩展，新增了0类、V类、VI类和VII类，本文介绍如下。
1.0类
0类药物是指环核苷酸门控（HCN）通道抑制剂或起搏电流抑制剂。自Williams分类以来，对窦房结细胞特性的认识取得极大进步，窦房结细胞存在“生物钟”，能导致舒张期发生自发去极化。超极化激活的HCN通道开放出现在舒张期去极化的早期阶段，产生净内向电流“FunnyCurrent”（I）f，并形成自律性。0类药物通过抑制HCN通道，减小起搏电流（If电流），从而降低4相去极化的速率，抑制细胞内Ca2+活动以及窦房结的自律性，起到减慢窦性心率的作用[1]。0类药物适用于不适当窦性心动过速[2,3]或心力衰竭患者合并的窦性心动过速[4]的治疗。目前临床应用的0类药物是伊伐布雷定。我们提出的新分类把窦房结HCN通道抑制剂作为0类是为了更好地保留原有的Williams分类系统，而且针对的是窦房结这个正常起搏点的频率改变。在未来的亚类研究中，将开发出药物可以抑制外向延迟整流K+电流和激活内向电流来增加舒张期去极化，包括Na+依赖的背景电流（Na+dependentbackgroundcurrent，Ib-Na），T型和L型Ca2+电流（ICa-L，ICa-T）及持续的内向电流（Ist）来降低窦房结自律性。
2.I类
电压依赖性钠通道抑制剂，新分类保留了Ia~Ic类[5,6]，新增了Id类。
（1）Ia类
主要结合于Nav1.5的开放状态，其解离常数（τ）中等，为1~10s，可降低动作电位的传导速度，延长有效不应期，同时存在的K+通道阻滞作用可延长动作电位时程（APD），抑制折返激动的形成。具有广谱抗心律失常作用，奎尼丁目前主要用于J波综合征和短QT综合征患者。
（2）Ib类
主要结合于Nav1.5的失活状态，解离速度快，解离常数为0.1~1.0s，抑制心动周期晚期发生的电异常，有效预防心律失常的发生。因为心室肌Nav1.5通道失活时间最长，因此对心室肌的作用更大，缩短正常心室肌细胞和浦肯野细胞的APD和ERP，但在缺血心肌及部分除极化的心肌细胞则延长ERP，继而延长复极后不应期。
（3）Ic类
同样结合于失活状态的Nav1.5，但解离的速度慢，解离常数10s。有广谱抗心律失常作用，对无器质性心脏病患者合并的多种类型心律失常有治疗效应，临床应用较广泛。Ia、Ib和Ic类均存在使用依赖性阻滞，阻滞作用在频率增快时有累积效应，动作电位传导减慢，APD相对延长，按药物的阻滞强度排序分别为IcIaIb。I类药物可降低心肌细胞的自律性和传导性。其中Ic类药物氟卡尼与钠通道结合后，解离速度缓慢，因此对动作电位的产生和传导的抑制作用更强，在心肌梗死、Brugada综合征和存在心肌纤维化的患者中，其致心律失常作用明显。Ia和Ib类药物在结构性心脏病患者中可出现类似的致心律失常作用，因为患者心肌细胞动作电位的产生和传导已经出现异常。Ia类奎尼丁还抑制IKr，延长APD和QT间期，可能引起尖端扭转型室速（TdP）。此外，钠通道在心房细胞比心室细胞的开放时间更长，因此Ia和Ic可预防和治疗室上性快速性心律失常。
（4）Id类
晚钠电流抑制剂，电生理作用与Ia~Ic类药物明显不同，可选择性抑制出现于复极期，幅度较低且持续时间长的晚期钠电流（INa-L），从而缩短APD，增加复极储备。治疗浓度下不影响峰钠电流，对QRS波和传导不影响或影响幅度小。临床用于LQTS（尤其是LQT3）及晚钠电流增大的临床情况，如心肌缺血和心力衰竭等合并心律失常[7,8]。代表药物为雷诺嗪，Ib类的美西律具有Id类药物的作用，特别是用于无结构性心脏病的患者时。
3.II类
自主神经和腺苷受体抑制剂或激动剂，这类药物共同的作用靶点是瓜氨酸结合蛋白（G蛋白）偶联的受体触发的信号通路。刺激性Gs蛋白激活腺苷酸环化酶造成细胞浆内环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，从而激活蛋白激酶A（PKA）使多种离子通道蛋白发生磷酸化，包括窦房结HCN通道，钠通道，钾通道相关电流（如IKr和IKs），L型Ca2+通道电流和Ryanodine雷诺定受体等；抑制性Gi蛋白参与副交感神经毒蕈碱样受体（M2）或腺苷受体（A1）的调控，在心室肌以上的心肌组织，Gi蛋白激活后可通过βγ亚基的GIRK1和GIRK4组分，引起内向整流钾电流（IK-Ach或IK-Ado）的增大。并抑制腺苷酸环化酶的活性，减少cAMP的生成以及cAMP诱导的ICa-L和If，从而影响特定心肌细胞的变时性和传导功能。基于这些新的认识，新分类对II类扩充幅度最大，保留了传统分类中IIa类，新增了IIb、IIc、IId和IIe。
（1）IIa
β肾上腺素能受体阻滞剂，包括选择性的包括阿替洛尔，美多洛尔和比索洛尔等，非选择性的包括卡维地洛和普萘洛尔，由于对上述的Gs蛋白的广泛作用，用于治疗多种快速性心律失常。这类药物也可通过减低Ca2+内流和肌浆网的Ca2+释放来抑制早后除极（EAD）或迟后除极（DAD）参与的触发激动引起的心律失常。
（2）IIb
非选择性β肾上腺素受体激动剂，代表药物异丙肾上腺素，其正性变时性效应可增快窦房结频率和心房，房室结异位起搏点的频率，对三度房室阻滞患者，可有效增快心室逸搏的频率。心率增快和/或长间歇缩短可抑制心动过缓相关的EADs。因此，此类药物对慢频率依赖的，房室阻滞相关的，遗传性LQT2和LQT3等疾病相关的TdP及J波综合征合并的多形性室速具有抗心律失常作用。由于可促进细胞外Ca2+内流和肌浆网Ca2+释放，可能加重EAD参与的触发激动相关的心律失常，肾上腺素能激动如儿茶酚胺敏感性室速或LQT1相关的多形性室速可发生致心律失常作用。
（3）IIc
毒蕈碱样M2受体抑制剂，阿托品和莨菪类，用于窦房结或希氏束以上起源的缓慢性心律失常的治疗；不适用于起源于希氏束及以下的房室阻滞。
（4）IId类
M2受体激动剂，包括直接兴奋迷走神经的胆碱类药物卡巴胆碱和间接兴奋迷走神经的洋地黄类药物，如西地兰和地高辛，临床用于终止室上性快速性心律失常或减慢房扑或房颤合并的快速心室率。
（5）IIe类
腺苷A1受体激动剂，腺苷通过激动Gi蛋白偶联的腺苷A1受体，ATP可通过多种受体起作用。腺苷A1受体的效应在窦房结、房室结或心房肌组织中可单独起作用，不受交感神经活性的影响；在心室肌需要在肾上腺素能受体激动后才能起抑制作用。临床用于终止室上速及部分特发性室速，也可用于鉴别宽QRS波心动过速。氨茶碱可抑制腺苷A1受体，对窦性心动过缓有一定疗效。
4.III类
III类药物是指钾通道阻滞剂与开放剂。50年来，人们对钾通道分布与特征已有了深入的了解，钾通道的α和β亚基分布于心脏的特定部位，参与动作电位的复极和细胞膜电位的形成。瞬时内向钾电流（Ito）形成动作电位的早期快速复极，包括Kv4.3和Kv4.2介导快速失活的Ito,f，和Kv1.4介导的缓慢失活的Ito,s，Ito,s在膜电位＞-30mV时激活。心房肌细存在特异性Kv1.5（KCNA5）介导的超快速延迟整流钾电流IKur；在心房肌细胞GIRK1和GIRK4蛋白介导的IK-Ach的表达量比其他心肌组织高6倍。Kv11.1（HERG或KCNH2）介导的IKr在动作电位0相除极期快速激活，在0至2相又迅速失活，3相又触发其再次开放；Kv7.1（KCNQ1）介导的Iks激活需要的膜电位更高，是动作电位3相的主要复极电流；由Kir2.1、Kir2.2和Kir2.3（KCNJ2、KCNJ12、KCNJ4）介导的内向整流电流IK1促进动作电位3相晚期的复极，与最大舒张电位和静息电位幅度密切相关；K2p2.1（KCNK2，表达K2p电流）和ATP敏感性Kir6.2（KCNJI1）介导的IK-ATP为几乎无时间依赖性或电压依赖性，参与组成背景电流，调节静息膜电位和细胞兴奋性。根据这些发现，IIIa类保留了原有的IKr阻滞剂，增加了两个亚类：IIIb和IIIc类。
（1）IIIa类
电压依赖性K+通道阻滞剂：即传统的III类抗心律失常药物，包括非选择性（氨巴利特、胺碘酮和决奈达隆）和选择性Kv11.1（HERG；Ikr）钾通道抑制剂（多非利特，伊布利特，索他洛尔），Kv1.5（Ikur；维纳卡兰），Kv1.4和Kv4.2（Ito1；替地沙米）阻滞剂。
（2）IIIb类
代谢依赖性钾通道（IK-ATP，Kir6.2编码）开放剂。缩短除SAN细胞外的所有心肌细胞的动作电位时程和心电图QT间期。此类药物包括尼可地尔、吡那地尔，目前用于治疗心绞痛及高血压。
（3）IIIc类
乙酰胆碱依赖性钾通道（IK-ACh，GIRK和GIRK4编码）抑制剂，延长APD、降低异位自律性，还处于研究阶段，用于治疗房颤。
III类药物作用靶点多，胺碘酮可抑制钠，钾和钙通道，β受体等，多非利特抑制磷脂酰肌醇3激酶、抑制Ikr和增大INa-L；胺碘酮和决奈达隆虽然都用于治疗房颤，但治疗浓度下作用机制，疗效及副作用都差异很大。III类作用和传统Ia类作用可同时存在，如奎尼丁属于I类，但其在Brugada综合征中的抗心律失常作用与阻滞Ito相关，Ito在心外膜的表达多于心内膜，所以心外膜动作电位时程短于心内膜，抑制Ito使室壁复极离散度减小，起到抗心律失常作用。钾离子本身也影响K+通道的导电率，影响细胞膜静息电位的稳定性和动作电位时程，适用于低钾相关心律失常。
5.IV类
此类药物是指钙离子调节剂，包括所有影响Ca2+活性的药物。L型电压门控Ca2+电流（ICa-L）在心房肌，心室肌以及房室结细胞中参与平台期的形成并可引发兴奋-收缩耦联。ICa-L引起细胞浆内Ca2+升高，通过肌浆网RyR2Ca2+释放通道触发Ca2+诱导的肌浆网内Ca2+释放。使细胞内Ca2+浓度进一步增高并促进细胞的收缩活动。随着复极期膜电位的降低，细胞浆内Ca2+一方面通过受磷蛋白（PLN）调节的Ca2+-ATP酶（SERCA2a）从胞浆转运至肌浆网内；另一方面通过细胞膜上的Ca2+-ATP酶和离子交换体，特别是Na+/Ca2+交换机制从细胞质转运至细胞外，使细胞内的Ca2+浓度降低到静息水平。其中，Na+/Ca2+交换时1个Ca2+排出细胞伴随着3个Na+进入细胞，因此产生一个内向电流（Iti），可产生去极化效应，诱发心律失常。离子通道蛋白质的活性受激酶介导的磷酸化和磷酸酶介导的去磷酸化过程调控，这些过程受PKA和PKC，还有钙调蛋白（CaM）和钙/钙调蛋白激酶II（CaMKII）的影响，与房性和室性心律失常的发生有关。基于这些认识，IV类药物分为5个亚类，其中IVc、IVd和IVe类药物是处于研究中的靶点，临床无相关药物。
（1）IVa类
细胞膜Ca2+通道阻滞剂，包括非选择性的苄普地尔和选择性针对Cav1.2/Cav1.3编码的L型钙通道（Ca-L）的抑制剂维拉帕米和地尔硫卓。
（2）IVb类
肌浆网钙释放通道抑制剂，氟卡胺和普罗帕酮，是新分类中唯一的跨两个亚类的AAD，强调其抑制肌浆网雷诺丁（RyR2）-钙释放通道的作用，与其Ic类作用强调抑制细胞膜Na+通道相区分，用于治疗儿茶酚胺敏感性室性心动过速。
（3）IVc
肌浆网钙离子-ATP酶激动剂。
（4）IVd
细胞膜钠钙离子交换抑制剂。
（5）IVe
钙调蛋白激酶和磷酸化酶抑制剂。
6.V类
此类药物是指机械敏感型通道阻滞剂，选择性抑制阳离子和机械敏感型离子通道，特别是瞬时受体电位通道（TRPC），如TRPC3或TRPC6。TRPC亚类可以调节心肌细胞肥大的过程。TRPC允许多种阳离子通过，主要是Ca2+进入细胞，导致钙相关的信号传导异常，在肥厚型心肌病、心肌纤维化和心力衰竭患者存在心脏成纤维细胞Ca2+信号的调节与Ca2+依赖性调节蛋白的直接相互作用[9]。因此，抑制TRPC介导的Ca2+内流可发挥直接的抗心律失常作用并降低心肌细胞死亡后的纤维化过程。目前没有临床应用中的药物，研究中的化合物包括：N-（对-戊基肉桂酸）邻氨基苯甲酸等。
7.VI类
VI类药物是指缝隙连接通道调节剂，通过改变缝隙连接蛋白的电导或表达发挥作用。动作电位的传导依赖于细胞间局部电流的扩散，电连接相邻心肌细胞间的连接蛋白半通道，药物影响缝隙连接的电导。Cx40发生在心房肌细胞、房室结和浦氏纤维传导系统中。Cx43发生在心房、心室肌细胞和远端传导系统中。Cx45主要发生在窦房结、房室结和浦氏纤维传导系统中。抑制缝隙连接的电导或表达可增强或减少其致心律失常作用。改变缝隙传导可改变心肌细胞动作电位的传导性和兴奋性，Cx43表达降低见于肥厚型和扩张型心肌病患者。本类没有上市药物，研究中的化合物有rotigaptide（ZP-）、生胃酮等。
8.VII类
VII类药物是指上游靶向调节剂，尽管尚有争议，但我们认为把这类药物作为抗心律失常药物提出来有很大的实际意义，提醒临床医生在治疗心律失常的时候，要重视改善致心律失常的基质。临床研究证明，这些治疗虽不针对心律失常本身，但可降低心律失常性病死率及猝死率，改善患者预后。机理为对器质性心脏病患者心脏的结构重构和炎症反应相关的心律失常的发生发展有抑制作用。临床应用的药物包括肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂（包括ACEI、ARB和醛固酮拮抗剂），ω-3脂肪酸和3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）。ACEI和ARB对心房重构有益，他汀类药物对冠状动脉术后患者的新发房颤有预防作用[10,11]。
二.抗心律失常药物的多靶点作用
多数抗心律失常药可通过多靶点作用发挥其药理作用。美西律虽归为Ib类，但也具有Id类作用，可用于治疗LQT3[12,13]和L型Ca2+通道异常引起的Timothy综合征[14]。Ia和Ic类药物可阻滞Na+通道和K+通道，与III类抗心律失常药类似，可能触发后除极及心律失常事件[15]；IIb类非选择性β肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素促进Ca2+内流和肌浆网Ca2+释放，加重EAD参与的触发活动；III类药物胺碘酮可以同时抑制IKr和INa、ICa、Ito、IKs、IK1、IK-ACh、α和β-肾上腺素能活动，降低自律性。IV类抗心律失常药物指Ca2+调控相关蛋白调节剂，可通过改变细胞质内Ca2+浓度，增加细胞内Ca2+超负荷，可能增加潜在致心律失常作用[16,17]。传统分类中抗心律失常药物的多靶点作用如下（表1）。
三.抗心律失常药物的致心律失常作用
抗心律失常药物的致心律失常作用指的是应用抗心律失常药物治疗时出现原有心律失常的加重或诱发出新的心律失常，发生机制可能有自发心律失常的易化，原有致心律失常基质的加重与产生新的致心律失常基质等。最具代表性的致心律失常特征是心肌梗死后患者已经存在动作电位的产生和传导异常，应用氟卡尼后心律失常加重导致病死率增高[18]；Ic类药物应用于Brugada综合征（Nav1.5功能缺失引起）和存在心肌纤维化的患者可造成心律失常加重[19,20]；肾上腺素能激动对儿茶酚胺敏感性室速或LQT1相关的室速有致心律失常作用[21]；静脉注射腺苷可诱发房颤[22]，主要药物的致心律失常作用详见表2。
结论
抗心律失常药物的新分类，保留并细化了经典的VaughanWilliams分类框架，增加了原分类中没有包括进去的传统和新型具有抗心律失常作用的药物，涵盖了具有抗心律失常潜力的新靶点。这个分类体现了我们在过去半个世纪在药物治疗心律失常方面所取得的进步，极大的丰富了抗心律失常治疗的内涵。新分类可帮助我们更好地理解抗心律失常药物的主要及次要作用，多靶点作用和可能的致心律失常作用，对临床用药的决策以及研发未来的新型抗心律失常药物具有指导意义。
利益冲突：无
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本文编辑：佚名
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