肥胖（定义为BMI≥30kg/m2）是导致心血管疾病的重要原因，如高血压、卒中和冠状动脉疾病（CAD）等。此外，肥胖也与房颤的发病率增加有关，与非肥胖者相比，肥胖者的房颤风险增加49%。房颤的治疗性干预通常包括抗心律失常药物（AAD）和/或抗凝药，抗凝药首选直接口服抗凝药（DOAC），因为起效快、监测参数少，使用标准剂量即可。然而，在肥胖患者中使用DOAC和AAD的有效性和安全性仍不确定。虽然剂量建议是固定的，但通常基于正常人群的研究结果，而这些研究中的肥胖人群代表性不足，特别是那些归为病态肥胖（BMI≥40kg/m2）的人。在体重的两个极端，药代动力学和药效学反应可能存在显著差异，在选择治疗方案和药物剂量时应予以考虑。
医脉通编译整理，未经授权请勿转载。
DOAC在肥胖患者中的应用
目前，美国FDA批准了四种DOAC（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）用于非瓣膜性房颤（NVAF）患者的卒中预防。目前指南建议，符合条件的NVAF患者优选DOAC而非华法林，因为两者在预防卒中和血栓栓塞方面疗效相似，但DOAC的出血风险更低。然而，由于担心肥胖人群存在药物暴露减少和剂量不足的风险，国际血栓和止血学会（ISTH）不建议在BMI40kg/m2或体重kg的患者中使用DOAC。如果处方DOAC，建议获得药物特异性峰值和谷值水平，以评估该群体的治疗适宜性。由于凝血试验的可靠性有限，因此仍需在真实世界中检测DOAC水平。此外，治疗范围尚未确认或进行验证，使得临床应用更具有挑战性。
自ISTH指南于年发布以来，已进行了多项研究，以进一步评估体重对DOAC安全性和有效性的影响。其中，关键DOAC试验的分析对于评估BMI与NVAF患者预后之间的关系至关重要（表1）。DOAC试验的主要疗效终点为卒中和体循环栓塞以及死亡，安全性终点为大出血。结果表明，与华法林相比，DOAC在所有类别BMI中的有效性和安全性一致，但不同试验中的体重类别也有所不同，病态肥胖人群的代表性较小。
表1DOACIII期房颤临床试验中肥胖BMI分期的表征
然而，在试验中却观察到了“肥胖悖论”，即BMI增加与更好的整体预后相关。在ROCKET-AF研究中，BMI≥35kg/m2患者的卒中风险显著降低。同样，在ARISTOTLE研究中，肥胖与全因死亡、卒中和体循环栓塞的风险较低有关。但是，与BMI较高者相比，BMI正常者的大出血发生率更低。
虽然在ENGAGEAF-TIMI48试验中，较高的BMI与患者的卒中或体循环栓塞和死亡风险较低独立相关，但这种相关性因性别而异。男性的卒中或体循环栓塞风险较低，随着BMI的增加，女性的出血风险显著增加。正常和肥胖队列显示出相似的艾多沙班血浆浓度和抗Xa因子活性，表明肥胖可能不会改变艾多沙班的药代动力学或药效学活性。
在健康志愿者（n=48）中分析了体重对单次10mg利伐沙班的药代动力学和药效学的影响。峰值浓度、药物暴露或Xa因子抑制剂活性在体重kg的受试者和体重正常的受试者中未发现差异。一项单中心研究（n=）也报告了类似的结果，表明体重对利伐沙班的药代动力学影响不大，但是该研究只有20例患者的BMI≥35kg/m2，并且大部分正在接受急性静脉血栓栓塞症的治疗。总体来说，这些结果表明肥胖患者可能不需要调整剂量；但是，研究人群规模较小，病态肥胖患者的入选率较低。
由于在关键DOAC试验中病态肥胖患者的代表性很小，并且该人群的药代动力学和药效学数据有限，因此进行了几项回顾性研究，以确定与华法林相比，DOAC在该人群中的安全性和有效性。Peterson等使用医保索赔数据来筛选使用利伐沙班或华法林治疗，且BMI40kg/m2或体重kg的房颤患者。研究发现，在使用利伐沙班或华法林治疗的3,对匹配的病态肥胖患者中，缺血性卒中或体循环栓塞（1.5%vs.1.7%，p=0.5）和大出血（2.2%vs.2.7%，p=0.15）的风险没有差异。此外，利伐沙班组总的医疗费用显著降低。尽管回顾性医保索赔数据有一些限制，因为这些数据本身就可能不准确，但这项研究包括了大量人群，并支持在病态肥胖的房颤患者中使用利伐沙班。
一项更大的回顾性单中心研究，分析了阿哌沙班和利伐沙班与华法林对合并房颤或静脉血栓栓塞症的病态肥胖患者（BMI≥40kg/m2）的影响。在房颤患者（n=）中，阿哌沙班和利伐沙班组与华法林组的卒中或出血发生率差异无统计学意义（分别为p=0.71和p=0.）。
Kido和Ngorsuraches的研究也表明，在病态肥胖的房颤患者中，DOAC的缺血性卒中或大出血与华法林无差异。研究中，使用达比加群、利伐沙班和阿哌沙班的患者分别为20例、25例和19例。虽然总体人群较小，但作者认为在体重kg或BMI40kg/m2的患者中，阿哌沙班和利伐沙班可以替代华法林；作者同时认为不应使用达比加群，因为在DOAC中达比加群所致的卒中比例较高。
AAD在肥胖患者中的应用
AAD的药代动力学和药效学可能非常复杂，并会随身体成分而改变，针对肥胖人群的剂量和管理指导有限。胺碘酮是最常用的AAD之一，具有极强的亲脂性，分布容积大（60L/kg），主要蓄积在脂肪组织和血液灌注量大的器官中。有证据表明，在BMI25kg/m2的人中，胺碘酮的清除率显著降低，但没有对肥胖患者的剂量调整建议。心律失常一旦得到控制，就必须小心注意，因为正确的维持剂量在一定程度上取决于个体的反应率和清除率。或者使用地高辛，因为地高辛的分布容积和清除率不受肥胖相关的身体成分变化影响，可以使用标准负荷剂量。如果选择基于体重的给药方法，则应基于估计的瘦体重（leanbodyweight）。
AAD的主要风险在于致心律失常作用和心源性猝死，在大多数情况下呈剂量依赖性。尤其是III类AAD——多非利特和索他洛尔，需要根据实际体重计算肌酸酐清除率，以确定剂量，这可能导致肥胖人群的过量使用。Cao等回顾性评估了多非利特在超重和肥胖患者中的剂量，发现在基于理想体重需要较低剂量的人与基于理想体重和实际体重均需要相同剂量的人中，由于QT间期延长而导致的初始剂量减少或停药没有差异。这一结果表明，当前的多非利特推荐剂量在超重人群中是安全的，但是样本量很小，只有24例患者的BMI35kg/m2。
肥胖可能导致心脏电重构和结构重构，增加房颤的易感性；这一潜在的病理生理学尚未完全清楚。由于AAD通过调节钠或钾通道来治疗房颤，所以必须阐明肥胖、房颤的机制和AAD的最佳使用之间的关系。McCauley等发现接受AAD治疗的肥胖患者转换AAD的可能性是非肥胖患者的2.5倍（OR2.5；95%CI，1.02-5.97；p=0.04）。此外，肥胖患者对I类AAD的反应率比非肥胖患者低（33%vs.7%，P0.02），这表明肥胖患者对钠通道阻滞剂和钾通道阻滞剂的反应存在差异。
小结
目前仍缺乏数据来指导肥胖房颤患者的药物治疗。由于肥胖对人群的影响越来越大，同时房颤的患病率也在增加，心血管医生必须意识到BMI≥30kg/m2的患者在选择药物和剂量方面的注意事项。DOAC关键试验证据表明，目前的剂量对肥胖患者是安全有效的，说明在房颤患者中存在“肥胖悖论”。但是，由于队列额较小，还需要对体重kg或BMI≥40kg/m2的人群进行进一步研究调查。如果病态肥胖患者需要使用DOAC，应根据ISTH指南中描述的药物特异性峰值和谷值水平，直到有更多的证据支持使用。
临床医生在对肥胖人群进行AAD治疗时必须谨慎，因为药代动力学和药效学在极端体型中的改变可能导致重大风险和过量使用。由于目前的房颤治疗无法纠正肥胖引起的潜在病理生理电功能障碍，因此必须鼓励患者改变生活方式，以改善预后，例如增加体力活动和健康饮食干预。
医脉通编译自：AntiarrhythmicandDOACDosinginObesity.ACC.Jul03,.
预览时标签不可点
